肝纤维化的诊断和治疗目前是临床上的热点问题，在治疗上目前没有特别有效的药物，而诊断更多的主要靠活检，对于非创伤性诊断一直是大家在追寻的。在第八届华夏上海肝病论坛-上海国际肝病高峰论坛暨肝衰竭及其并发症诊治进展论坛上，争鸣与探索论坛就“目前临床肝纤维化诊断是否可以完全依靠无创检查”展开了探索。
争鸣主旨发言内容只代表对命题的论证，不代表本人观点。
来自首都医科医院的尤红教授的议题是“目前临床肝纤维化诊断总体可依靠无创进行”。主要从无创检查对肝纤维化的评价和无创比肝活检评价肝纤维化的优势这两方面进行了介绍。目前肝纤维化的无创评价方法主要由三大类：
1、简单血清学指标以及组合的Panel，如NAFLDFibrosisScore、FIB-4index、BARD、APRI、AST/ALTratio,甚至一些更加复杂特异性的Panel；
2、影像学指标，如瞬时成像技术VCTE、磁共振弹性成像MRE；
3、影像联合血清学的指标，如FAST、MAST；
Fibrosis4(FIB-4)评分研发最初是为了预测HIV/HCV合并感染患者的肝纤维化水平，包括4个简单指标：年龄、AST、ALT、血小板计数，优点在于使用时方便并且价格便宜，临床只需几十块钱即可判断出Cutoff值，进而评估肝脏纤维化等级。
增强的肝纤维化特异性panel（ELF），最初的版本仅包括年龄，金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）、透明质酸、P3NP，但慢慢增加了一些和代谢以及NASH相关的指标，其优点在于良好的敏感性与特异性。
去年刚发表的NIS4指标，又增加了一些更复杂的生化指标，如miR-34a-5p,α-2巨球蛋白，YKL-40，糖化血红蛋白。优点在于诊断NAS≥4与纤维化等级≥2的病人中具有良好的特异性。
第二大类指标则是近3-5年来发展突飞猛进的指标，有瞬时成像技术VCTE、磁共振弹性成像MRE。磁共振弹性成像（MRE）在评估NASH肝纤维化中具有较高的准确点，其优点在于：
1、分析更大体积肝脏；
2、不受肥胖与腹水的影响；
3、稳定性好，准确性高。
第三大类无创的指标则更加精准，使用了影像学联合血清学指标来诊断NASH活动合并纤维化患者，FibroScan-AST指标（FAST）联合了肝脏弹性（LSM，CAP）与血清AST指标，另外还有MRE-AST指标(MAST)，使用核磁弹性联合血清AST指标诊断NASH活动合并肝纤维化患者，优点是ROC曲线下面积高达0.,对疾病诊断更加的灵敏。
肝纤维化无创检查相较于肝脏病理活检的优势在于：
1、安全、重复性好。肝穿刺活检中可能发生一些严重的并发症，如疼痛、出血、腹膜炎、气胸、血胸等甚至发生死亡。并且目前对于肝穿标本的标准有着严格的规定，肝穿样本取样不合格会导致评价误差，肝穿诊断一致性欠佳导致病理“金标准不金”。
2、可以长期动态长期的评价，动态肝脏弹性检测可以帮助判断HBV抗病毒治疗后纤维化是否发生逆转。
3、可以帮助判断疾病预后，无创指标动态变化还可以反应NASH治疗后纤维化病理改变。
最后，尤红教授总结，在目前各种治疗方式日益普及的情况下，无创检查可以动态的长期观察疗效、转归、以及判断预后，当然无创检查也有劣势，它受其他因素（炎症、血流等）的影响，以及对病因的缺乏判断，但是随着现在AI算法的快速发展，无创检查仍然是未来的发展趋势。无创检查在肝纤维化中的作用应该是“白璧微瑕、瑕不掩瑜！”
医院、南京中医院的杨永峰教授的议题为“目前临床肝纤维化诊断在一些情况下必须依靠病理诊断”。杨永峰教授说到，内容互补，无创解决不了还是需要有创，肝纤维化无创检查（NIT）在临床上应用十分普遍，但是这些无创检查都是基于特定的疾病得到的cutoff值,如乙肝、脂肪肝、自身免疫性肝病等。而在肝脏炎症期或者充血性肝病等情况下并不适用，而组织学检查仍然是诊断和分期的金标准。
而对于一些特殊的肝纤维化病人，其血清转氨酶不再发生变化，这时要想评价肝硬化是否合并炎症进展，最佳的方式仍是取得病理学的证据。
此外，组织学检查也可以用来动态评价纤维化病人病程进展，可以在病理切片上量化纤维间隔的类型（进展期纤维隔、逆转期纤维隔）来帮助判断疾病预后。
另外，不同的病因其肝脏中纤维形态特征是不同的，有以汇管区为主的纤维化、以小叶为主的纤维化、以胆汁性肝纤维化，包括一些伴随病变，这些是无法通过无创检查所得到的。
病理诊断在判断不明原因的纤维化时尤为重要，要以具体的纤维模式识别具体病因。
最后，杨永峰教授总结“发展中的NIT，永恒的Histopathology”，无创检查并不适用于所有的病因，无法精确诊断肝脏纤维化程度、而新药研发需要病理学证据、病理学诊断更有助于评估纤维化的动态变化。
在争鸣讨论环节，医院的于乐成教授向尤红教授提出问题：在这么多无创检查中，临床上您最常使用哪几种检测方法？使用FibroScan等无创检查方法与真正的肝脏病理检查异质度到底有多高？差异的原因都有什么？
尤红教授回答，目前使用最方便的还是APRI，通过简单地计算可以快速判断病人肝脏纤维化处于什么状态，是轻度纤维化还是已经进展为了肝硬化。其次，能达到准确不费事的还是肝脏瞬时弹性成像，优点在于价格便宜，数值量化。而Fibroscan与肝脏病理检查存在差异最多的原因还是炎症的影响，当然也包括血流影响。
医院的马雄教授点评，无创检查无法评估炎症的影响，而在自身免疫性肝病中，炎症是影响肝脏纤维化进展/吸收的关键因素，炎症好了纤维化也可能被逆转，另外无创检查的一个缺点是无法判断评估胆管损伤相关的疾病，例如PBC等的评估。而在大的概念上，无创有创两者都各有其长处，也都各有其局限所在。这也正如中国人中庸之道，临床的治疗中，将无创检查与肝脏病理结合起来，各取所长以发挥更好的判断。
陈成伟教授点评，虽然现在Fibroscan也越来越普及，但基层的医生可能还是不清楚在什么情况下要推荐病人去做病理检查。因此，建议尤红教授，在已有的肝脏无创检查研究成果的基础上，再做相关的研究帮助指导临床医生更好的结合无创检查与有创检查。
医院的于乐成教授向杨永峰教授提出问题：在病理上，乙肝导致的肝硬化病变是很规则的，而胆汁淤积性的肝硬化却是类似七巧板样不规则的，为什么两者都是弥漫性的病变却在病理上表现不同？
杨永峰教授解释，两者病变过程中，纤维间隔的发展的过程是有区别的，病毒性肝炎肝小叶与汇管区都存在炎症反应，但汇管区炎症会更加严重，在形成桥接纤维化时，门静脉与门静脉间，门静脉与肝静脉之间都会有纤维间隔。在胆汁淤积性的肝硬化中，小叶间虽然也会有桥接，但主要是在肝脏汇管区与汇管区的桥接病变形成。
复旦大学附属公共卫生临床中心的傅青春教授提问，在当前最新的研究中，有使用脾脏硬度代替肝脏硬度评估的，想问尤红教授怎么看这类最新的研究？尤红教授解释，在反应肝脏硬度时，测量脾脏硬度没有直接测量肝脏硬度的结果明确，但是在门脉高压病变时，对脾脏硬度以及食管胃底静脉曲张出血的风险可能会有更加准确的评估。
陆伦根教授问到在目前即使世界顶尖的病理学家间判断评估同样的病理切片时仍然存在很大差异，请问杨永峰教授病理诊断的价值何在？杨永峰教授解释，要避免此类问题首先要选盲法，其次要同一组的病理学专家评估，因为同一个人使用的评估标准是相同的，可以避免不同病理专家间评分标准区别而产生的误差，第三就是借助大数据AI算法的加持，让计算机帮助临床医生定量评估来达到更高的准确性。
最后，陆伦根教授总结，刚才两位教授提到的肝脏无创与有创诊断其实是各有利弊，在基本的临床需求上，无创检查都可以满足，但在病因判断上，还是要靠病理诊断来提供金标准。因此在实际的临床运用上，还是要根据具体的需求，合理选择正确的诊断方式来帮助临床医生。
瑞金感染科-彩虹记者团：
尚大宝、付豪爽、钱聪、张宸溪、张金铭、蔡明豪、冯明洋、王捷骁、姜绍文、李文静
文字：尚大宝
原标题：《华夏肝病论坛｜争鸣与探索第二场会议纪要》